I proto se pak jistě mohl rozhodnout k dalšímu riskantnímu kroku. V jeho optice se objevila Nikaragua. Od tamní vlády získal výsadní právo pro svoji společnost Accessory Transit Company ke zdokonalení splavnosti kanálu na řece San Juan, k výstavbě doků na atlantické i pacifické straně této středoamerické země a konečně i k vybudování štěrkopískové silnice, kterou překlenul vzdálenost 20 kilometrů, jež zbývala od konce kanálu k západnímu pobřeží, kde už cestující přesedli na parník a opět pokračovali na sever, do Kalifornie. Stručně řečeno: cestu do Kalifornie tak Vanderbilt zkrátil o nějakých 800 kilometrů. V této souvislosti je třeba rovněž poznamenat, že Panamský průplav ještě neexistoval, neboť byl dokončen až v roce 1914. Nicméně Vanderbiltova akce s kanálem se samozřejmě promítla i do nižších cen jízdného. Jestliže jeho největší konkurenti, jako například Kongresem dotovaná U. S. Mail Steamship nebo Pacific Mail Steamship, požadovali 600 dolarů za celou cestu s tím, že přes Panamu cestující museli jet vlakem, tak Vanderbilt si účtoval 400 dolarů a v po roce tvrdých konkurenčních bojů šel s cenou dolů až na 150 dolarů. Avšak pak přišel rok 1854 a s ním i událost, kterou Vanderbilt již nemohl ani ovlivnit, ani jí nemohl účinně čelit. Tehdy totiž zorganizoval William Walker státní převrat v Nikaragui. Tento dobrodruh z Kalifornie se pak ještě navíc prohlásil za prezidenta Nikaragui, kde se nejen pokoušel obnovit otroctví, ale fakticky znemožnil i Vanderbiltovi jeho cesty přes toto území. Vanderbilt byl tudíž donucen zvolit další variantu, ovšem šlo už jen o delší trasu přes Panamu. Nicméně již po krátkém čase se dokázal plně vyrovnat s touto ztrátou a konsolidovat svoji pozici, o čemž svědčí i to, že i navzdory této "objížďce" mohl srazit cenu jízdného na 100 dolarů a ve 3. třídě dokonce na 30 dolarů. A opět se opakovala situace s Hudsonskou společností, kterou si snad Vanderbilt "naplánoval" nebo si alespoň v duchu přál. Kongresem podporované společnosti si nemohly dovolit mít v blízkosti takového konkurenta, a tak mu nabídly odstupné. Dohoda zněla tak, že Vanderbilt od nich dostával každý rok 75 % z jejich dotací od Washingtonu, což bylo téměř 700 000 dolarů. Není pochyb, že tyto částky dokázal Vanderbilt patřičně zužitkovat.